Im Juli führte uns unser Vor-Ort-Research zur Alzheimer‘s Association International Conference nach London – mit über 10.000 Teilnehmern die mit Abstand größte Konferenz im Bereich Demenzforschung weltweit. Roche, eine langfristige Beteiligung des Fonds, präsentierte dort neue klinische Daten zu Trontinemab, einem Alzheimer-Medikamentenkandidaten, und gewährte wertvolle Einblicke in die weiteren Entwicklungsschritte des Programms. Grund genug, nach London zu reisen.
Welche Bedeutung Roche und die Alzheimer-Fachwelt diesem Programm beimessen, ließ sich bereits am Veranstaltungsrahmen ablesen: Der Vortrag „Shuttling Past the Barrier“ dauerte eineinhalb Stunden und war die einzige Präsentation des Tages, die im großen Plenarsaal der Konferenz stattfand. Trontinemab hat das Potenzial, eines der kommerziell erfolgreichsten Programme der Pharmaindustrie zu werden, da bei Alzheimer ein hoher medizinischer Bedarf auf ein heute noch unzureichendes Therapieangebot trifft.
Prävalenz und Behandlung von Alzheimer
Weltweit sind heute rund 60 Millionen Menschen weltweit an Alzheimer erkrankt. Bis zum Jahr 2050 könnte sich diese Zahl auf über 150 Millionen erhöhen. Effektive Therapien sind also sowohl aus individueller als auch aus gesellschaftlicher Sicht dringend erforderlich. Die Krankheit ist pathologisch insbesondere durch die Ablagerung von β-Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen im Gehirn gekennzeichnet. Genau gegen diese molekularen Ziele, insbesondere die Ablagerung der β-Amyloid-Plaques, richten sich die inzwischen ersten zugelassenen Therapien wie Lecanemab (2023) und Donanemab (2024). Diese Antikörper reduzieren die Menge an Amyloid-Plaques im Gehirn und verlangsamen somit den kognitiven Abbau der Patienten:
Diese Medikamente stellen einen Paradigmenwechsel in der Alzheimerbehandlung dar, da sich die Auswirkungen der Krankheit erstmals eindämmen lassen. Allerdings weisen beide Medikamente auch problematische Nebenwirkungen wie eine hohe Quote an Hirnschwellungen auf. Bisher kann der kognitive Abbau nur verlangsamt, nicht aber gestoppt werden. Dies ist ein erster Schritt in die richtige Richtung. Nun sind aber innovativere Konzepte gefragt.
In neue Welten: Brainshuttle-Technologie
Ein strukturelles Problem konventioneller monoklonaler Antikörper wie Lecanemab und Donanemab zur Behandlung von Erkrankungen des Gehirns besteht darin, dass weniger als ein Prozent der per Infusion verabreichten Antikörper die Blut-Hirn-Schranke passieren und ihr eigentliches Ziel, die Amyloid-Ablagerungen im Gehirn, erreichen können. In der Folge muss eine große Menge konventioneller Antikörper verabreicht werden, die sich nur ungleichmäßig im Gehirn verteilen.
Roche forscht bereits seit den späten 2000er-Jahren an der Lösung dieses Problems. Mit der hauseigenen Brainshuttle-Technologie ist nun der Durchbruch gelungen. Dabei wird ein natürlicher „Türöffner“ des Gehirns genutzt, indem ein Fragment an den Antikörper geheftet wird, das an den Transferrin-Rezeptor der Blutgefäßwände andockt – jene Schleuse, über die das Gehirn normalerweise Eisen aus dem Blut aufnimmt. Auf diese Weise wird der Antikörper gewissermaßen „huckepack“ durch die sonst undurchlässige Bluthirnschranke gebracht.
Auf der AAIC-Konferenz stellte Roche weitere Daten aus der Brainshuttle-AD-Studie der Phase-II vor, in der Trontinemab zur Behandlung von Alzheimer getestet wird. Die Ergebnisse der Studie bestätigen den effektiven und schnellen Abbau der Amyloid-Plaques durch Trontinemab:
Vergleich mit den Benchmarks
Im Vergleich zu den bisher klinisch getesteten Antikörpern führt Trontinemab zu einer deutlich schnelleren und stärkeren Reduktion der Amyloid-Plaques im Gehirn der Patienten. Der neue technologische Ansatz scheint also tatsächlich einen großen Unterschied zu machen:
Das ist Grund genug für Roche, Trontinemab nun in einer eigenen großangelegten Phase-III-Studie namens TRONTIER mit 1.600 Patienten zu testen. Die endgültigen Ergebnisse sollen bis Mitte 2028 vorliegen und könnten zu einer Zulassung von Trontinemab führen.
Trontinemab dürfte auch den Vorteil einer relativ geringen und weniger häufigen Dosierung haben. Während der 72-wöchigen Studiendauer erhalten die Patienten nur ein Zehntel der Dosis der beiden bereits zugelassenen Antikörper.
Ein bisher bestehendes klassenweites Problem sind vorübergehende Schwellungen im Gehirn (ARIA-E), die bei 12 bis 24 Prozent der mit Lecanemab oder Donanemab behandelten Patienten auftreten und von den behandelnden Ärzten aufwendig mittels Magnetresonanztomographie beobachtet werden müssen. Aufgrund der niedrigeren Dosierung und gleichmäßigeren Verteilung im Gehirn könnte Trontinemab hier ebenfalls einen Vorteil haben. Tatsächlich zeigt Trontinemab in der Phase II-Studie mit einem niedrigen einstelligen Prozentsatz an ARIA-E-Fällen bisher ein vorteilhaftes Profil.
Aber wirkt es auch?
Trontinemab zeigt in den bisher vorliegenden Phase-II-Studien eine bessere Reduzierung von Amyloid-Plaques und ein vorteilhafteres Nebenwirkungsprofil bei einer deutlich geringeren und weniger häufigen Dosierung. Für die Zulassung und den kommerziellen Erfolg ist jedoch letztlich entscheidend, ob das Medikament den kognitiven Abbau der Patienten tatsächlich mindern oder gar komplett stoppen kann. Hierzu liegen aus der Phase-II-Studie keine Daten vor, da hierfür eine große Phase-III-Studie mit deutlich mehr Probanden notwendig ist, um eine statistisch valide Aussage treffen zu können.
Wir haben uns dennoch einmal an diese zentrale Fragestellung gewagt. Auf Basis der sechs bereits durchgeführten Phase-III-Einzelstudien mit modernen Antikörpern zur Behandlung von Alzheimer sind sowohl der Umfang der Amyloid-Reduzierung als auch die entsprechende Auswirkung auf die kognitive Entwicklung der Patienten (gemessen am sogenannten CDR-SB-Score) bekannt. Beide Werte zeigen eine klare Korrelation. Es liegt also nahe, dass der Effekt auf die kognitive Entwicklung von der Geschwindigkeit und dem Ausmaß des Amyloid-Abbaus abhängt. Auf dieser Grundlage haben wir diesen Faktor mit dem kognitiven Effekt im Zeitverlauf verrechnet, um zu modellieren, wie sich Trontinemab im Vergleich zu Placebo und den Wettbewerbern entwickeln könnte:
Sofern dieser Zusammenhang bestehen bleibt, wobei dies keine Selbstverständlichkeit ist, könnte Trontinemab neue Maßstäbe in der Alzheimer-Therapie setzen.
Kann Alzheimer verhindert werden?
Neben den bereits laufenden Phase-III-Studien mit symptomatischen Patienten plant Roche auch den Start einer weiteren Phase-III-Studie namens PrevenTRON mit jüngeren Patienten, die noch gar keine Symptome aufweisen. Das Ziel dieser Studie ist es, die Krankheit tatsächlich zu verhindern. Dies ist möglich, da der Aufbau der Amyloid-Plaques im Gehirn bereits Jahrzehnte vor dem Einsetzen erster Symptome stattfindet. Die Idee hinter PrevenTRON ist es daher, das Problem bereits im Keim zu ersticken. Bisher konnte der Aufbau der Amyloid-Plaques nur aufwendig mittels eines MRTs festgestellt werden. Dies wäre für eine breitangelegte Prävention nicht praktikabel. Auch hierfür hat Roche eine Lösung entwickelt: einen neuen Bluttest, der die Amyloid-Werte ohne Rückgriff auf ein MRT bestimmen kann.
Eine neue Plattform?
Therapeutische Antikörper stellen heute eine der größten Medikamentenklassen dar. Aufgrund der Blut-Hirn-Schranke konnten Ziele im zentralen Nervensystem und Gehirn damit bisher jedoch kaum adressiert werden. Die Brainshuttle-Technologie von Roche könnte dies nun ändern. Somit stellt sich die Frage, welche weiteren Antikörper mit der Brainshuttle-Technologie ausgestattet werden können. Das Unternehmen arbeitet unter anderem an einer Brainshuttle-Version seines Antikörpers Ocrevus, der weltweit als Standard zur Behandlung von Multipler Sklerose gilt. Noch ist schwer abzuschätzen, inwiefern sich ein „Plug-and-Play“ mit anderen Antikörpern umsetzen lässt. Roche könnte jedoch im Besitz einer wichtigen Plattformtechnologie zur Behandlung neurologischer Erkrankungen sein.
Langfristiges Wachstum
Unser Investitionsansatz zielt darauf ab, Unternehmen mit langfristigen Wachstumstreibern zu identifizieren, die sich idealerweise unabhängig von der Gesamtwirtschaft entfalten können. Aus unserer Sicht entspricht Roche genau diesem Profil. Das Unternehmen verfügt über eine besondere Unternehmenskultur, insbesondere was den dezentralen Forschungsansatz und die langfristige Ausrichtung durch die Eigentümerfamilie angeht (wie in diesem Investorenbericht bereits beschrieben). Das langfristige Wachstum scheint inzwischen auch immer sicherer zu sein. Nach dem jüngsten klinischen Erfolg mit dem Brustkrebsmedikament Giredestrant trauen die Analysten Roche ein Wachstum aus dem bereits lancierten Portfolio bis 2034 zu. Wie beschrieben, richten wir unseren Blick nun auf die nächsten Wachstumsimpulse aus der Pipeline.